Die Einführung des Begriffs Elektrokardiogramm wird häufig dem niederländischen Physiologen Willem Einthoven (1860–1927) zugeschrieben. Einthoven selbst weist jedoch in seinen wissenschaftlichen Arbeiten darauf hin, dass der Begriff ursprünglich von dem britischen Physiologen Augustus Desiré Waller (1856–1922) geprägt wurde. Waller gehörte zu den ersten Forschern, die sich mit den elektrischen Phänomenen des Herzens beschäftigten und versuchten, diese experimentell nachzuweisen und aufzuzeichnen.
Bereits im Jahr 1887 gelang es Waller, erstmals die elektrischen Aktivität des menschlichen Herzens von der Körperoberfläche abzuleiten. Für seine Experimente verwendete er ein Kapillarelektrometer, ein damals verfügbares Messinstrument, das ursprünglich zur Messung sehr kleiner elektrischer Spannungen entwickelt worden war. Mit diesem Gerät konnte Waller elektrische Potentialänderungen registrieren, die mit der Herzaktivität zusammenhingen. Im selben Jahr präsentierte er seine Ergebnisse im Rahmen einer öffentlichen Demonstration in seinem Labor in London. Diese Vorführung erregte beträchtliche Aufmerksamkeit unter Physiologen und Medizinern. Zu den Anwesenden gehörte auch der junge niederländische Physiologe Willem Einthoven, der sich zu dieser Zeit bereits für bioelektrische Phänomene interessierte.
Obwohl Waller mit seinen Arbeiten den entscheidenden experimentellen Nachweis der elektrischen Aktivität des Herzens beim Menschen erbracht hatte, verfolgte er dieses Forschungsgebiet in den folgenden Jahren nicht weiter intensiv. Stattdessen wandte er sich anderen physiologischen Fragestellungen zu. Die weitere Entwicklung der Elektrokardiographie wurde daher vor allem durch Einthoven geprägt.
Einthoven erkannte früh das enorme diagnostische Potenzial der neuen Methode. Allerdings waren die mit dem Kapillarelektrometer aufgezeichneten Kurven aufgrund technischer Einschränkungen noch stark verzerrt und nur schwer interpretierbar. Einthoven widmete sich deshalb mit großer methodischer Präzision und wissenschaftlicher Akribie der Verbesserung der Messverfahren. Sein Ziel war es, die elektrischen Signale des Herzens möglichst exakt und reproduzierbar aufzuzeichnen.
Um dieses Ziel zu erreichen, entwickelte Einthoven um 1901 ein neues Messinstrument, das sogenannte Saitengalvanometer. Dieses äußerst empfindliche Gerät basierte auf einem sehr dünnen leitenden Faden (Saite), der sich in einem starken Magnetfeld befand und sich bei elektrischen Stromänderungen minimal bewegte. Diese Bewegungen konnten optisch vergrößert und fotografisch aufgezeichnet werden. Das Saitengalvanometer stellte einen entscheidenden technischen Durchbruch dar, da es erstmals eine präzise und relativ unverzerrte Registrierung der elektrischen Herzaktivität ermöglichte.
Mit diesem Instrument gelang es Einthoven, die charakteristischen Bestandteile des Elektrokardiogramms systematisch zu beschreiben. Er führte die bis heute gebräuchliche Bezeichnung der EKG-Wellen mit den Buchstaben P, Q, R, S und T ein und entwickelte außerdem das Konzept der Standardableitungen der Extremitäten, das sogenannte Einthoven-Dreieck. Diese Arbeiten bildeten die Grundlage für die klinische Anwendung der Elektrokardiographie.
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts entwickelte sich die Elektrokardiographie zunehmend zu einem klinisch nutzbaren Verfahren. Obwohl die ersten Geräte noch groß, technisch aufwendig und nur in spezialisierten Laboren einsetzbar waren, zeigte sich bereits, dass das Elektrokardiogramm wertvolle Informationen über Herzrhythmus, Leitungsstörungen und kardiale Erkrankungen liefern konnte.
Für seine grundlegenden Beiträge zur Entwicklung der Elektrokardiographie erhielt Willem Einthoven im Jahr 1924 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Seine Arbeiten legten den wissenschaftlichen und technischen Grundstein für eine diagnostische Methode, die sich in den folgenden Jahrzehnten weltweit verbreitete und heute zu den wichtigsten Instrumenten der kardiologischen Diagnostik gehört.